CDK7 enziminin bozukluğu, birçok kanser cinsinde kritik bir rol oynuyor ve bu durum, enzimi hedefleyen ilaçların yüksek öncelikle araştırılmasına yol açıyor. Fakat, bu alanda elde edilen muvaffakiyetler sonlu kalmış durumda. CDK7 inhibitörlerinin çalışma sisteminin uzun yıllardır belirsizliğini muhafazası, daha tesirli ilaçların geliştirilmesini zorlaştırıyor.
Kanserlerde CDK7’nin önemi
Kanserin en kıymetli özelliği, hücrelerin denetimsiz bir biçimde çoğalmasıdır. Hücre çoğalmasının altında yatan farklı nedenlerin çokluğu, tüm kanserler için tek bir tedavi seçeneğini imkansız kılıyor. Fakat CDK7, öteki dört siklin-bağımlı kinazı (CDK) aktive ederek hücre bölünmesini başlatması nedeniyle “ana düzenleyici” olarak tanımlanıyor ve birçok kanser çeşidiyle ilişkilendiriliyor.
CDK7’deki bozukluk, bilhassa “üçlü negatif” göğüs kanseri üzere tedavisi sıkıntı kanser cinslerinin gelişimine yol açabiliyor. Öbür göğüs kanseri tiplerinde büyük ilerlemeler kaydedilmişken, bu tıp kanserlerin hala tesirli bir tedavi seçeneği bulunmuyor. Bu nedenle CDK7, uzun müddettir tıbbi araştırmaların odağı olmuş durumda. CDK7 inhibitörlerinin tümör büyümesini yavaşlattığı klinik deneylerde gösterilmiş olsa da, bu ilaçların önemli yan tesirleri bulunuyor ve tümör büyümesini büsbütün durdurmaları mümkün olmuyor.
SY-5609 ve CDK7’nin çalışma mekanizması
Colorado Boulder Üniversitesi’nden Profesör Dylan Taatjes liderliğindeki takım, CDK7 inhibitörü SY-5609’un çalışma sistemini ayrıntılı bir biçimde araştırdı. Laboratuvar ortamında 79 kanserli hücre çizgisine uygulanan SY-5609, hücrelerin hem olağan şartlarda hem de ısı şoku altında nasıl reaksiyon verdiğini gözler önüne serdi. Araştırma, denetim hücrelerinde transkripsiyon faktörlerinin 30 dakika içinde devre dışı kaldığını ve hücre çoğalmasının birdenbire durduğunu ortaya koydu.
Elde edilen bulgular, CDK7’nin sırf hücre çoğalmasını tetikleyen transkripsiyon faktörlerini inhibe etmekle kalmadığını, birebir vakitte RB1 protein üretimini destekleyen geni aktive ettiğini gösterdi. RB1, kanser hücrelerinin denetimsiz çoğalmasını baskılayan bir sistem olarak biliniyor. Lakin CDK7 denetimi olmadan sırf RB1’i artırmaya yönelik eforlar sonlu muvaffakiyet sağlamıştı. Taatjes, “Bu çalışma, CDK7’nin RB1 işlevini denetim ettiğini ortaya koyuyor ve bu bulgu, RB1’i tedavi maksadı olarak ele almanın yeni yollarını açabilir” diye belirtiyor.
Umut verici gelişmeler
CDK7’nin öteki CDK’lar üzerindeki tesirlerinin tümör büyümesini yavaşlatmada belirleyici olmadığı da bu çalışmada gösterildi. Bu değerli bulgu, potansiyel olarak etkisiz araştırma yollarına harcanacak eforun önüne geçilmesini sağladı. Bununla birlikte, genlerin ve proteinlerin baskılanmasına yönelik tedavilerin zorluklarından biri, bu genlerin bedende temel fonksiyonlara sahip olmasıdır. Yan tesirlerin minimize edilmesi, bu ilaçların en ülkü dozlama ile tesirli hale gelmesini sağlayabilir.
SY-5609’un ülkü dozlama ile makûs tesirleri azaltarak sağlıklı hücre fonksiyonlarını müdafaa potansiyeli, CDK7 inhibitörleri için umut verici bir gelecek sunuyor. Çalışma, “Science Advances” mecmuasında açık erişim olarak yayımlandı ve kanser tedavisi araştırmalarında değerli bir kilometre taşı olarak bedellendiriliyor.
